JMC：新型酰肼类HDAC抑制剂的注意到

： J. Med. Chem.

基于活性优秀的硫 11h 和 11i ，笔记深入工究了羰基上并不相同改用基对硫活性的不良影响（ Table 2 ）。首先，笔记基于硫 11h ，在羰基上应运而生F、Cl和Br获取硫 16a - 16c ，相较于硫 11h ，其蛋白诱导活性和巨噬细胞诱导活性除此以部份很大急剧下降。接着，笔记应运而生甲丁烷获取硫 16d ，其蛋白诱导活性与硫 11h 更为，但巨噬细胞活性急剧下降了多达2倍。同样的，笔记基于硫 11i ，在羰基上应运而生F、Cl、Br和甲丁烷获取硫 16e - 16h ，找到四个硫蛋白诱导活性除此以部份急剧下降了多达2倍，而巨噬细胞诱导活性除此以部份很大急剧下降。先前，笔记脱除硫 16h 的羧酸获取硫 11m ，其对HDAC 1 、2和3的蛋白诱导活性与硫 11i 更为，但巨噬细胞活性略有急剧下降。而用烯丙基替换羧酸获取的硫 11n ，其活性除此以部份很大急剧下降。

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紧接着，笔记深入工究了硫 11h 、 17 和本土派HDAC诱导剂 panobinostat 对HDAC 1-11 的选择性（ Table 3 ）。调查结果，除HDAC 1 、 2 和3部份，硫 11h 和 17 对HDAC 4-11 除此以部份无诱导活性（IC 50> 5000 nM），而相较较，本土派HDAC诱导剂panobinostat 对HDAC 1-11 除此以部份有诱导活性，只是诱导活性并不相同。

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为了再进一步深入工究硫 11h 与HDAC蛋白的紧密结合是否呈现间隔时间依赖性，笔记同步进行了硫 11h 的动力学深入工究（ Figure 3 ）。调查结果，随着孵育间隔时间的增加，硫 11h 对HDAC 1 和HDAC 3 的诱导活性除此以部份在增加，在2 h时诱导活性分别为1.5 nM和0.56 nM，表明硫 11h 与HDAC 1 和HDAC 3 是缓慢紧密结合而充分发挥诱导活性的（ Figure 3a Andrew b ）。此部份，笔记还同步进行了硫 11h 的体部份最大者自由基相对速度深入工究。调查结果，硫 11h 对HDAC 1 平庸借助于适合于的诱导方式将，而对HDAC 1 平庸借助于非竞争性诱导方式将（ Figure 3c Andrew d ）。

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基于上述深入工究结果，笔记再进一步深入工究了硫 11h 对肺癌巨噬细胞系（ MV4-11 、 Molm14 、 RS4;11 ）和p 53巨噬细胞系（U937 、 HL60 ）的诱导活性（ Figure 4 ）。调查结果，在5种巨噬细胞中所，硫 11h 的巨噬细胞诱导活性（IC 50 = 19.79-60.51 nM）很大较低于 硫 17 ，与硫 18 的活性更为。而当硫 11h 和 17 在较低pH下（> 1 μM ）， MV4-11 、 Molm14 和 RS4;11 巨噬细胞除此以部份致死，平均3 0% 的 U937 和 HL60 巨噬细胞仍存活。此部份，笔记 基于硫 11h 优秀的 HDAC诱导活性 和巨噬细胞活性，笔记对其同步进行了初步的大鼠PK政治性深入工究（ Table 4 ）。

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从表前提条件看借助于，硫 11h 平庸借助于优秀的制剂PK政治性，有着低清除率和良好的分布容积。而对于炎生素给解毒，其最大者pH（C max ）为3 8800 ng/mL，半 衰期（T 1/2 ）为2.58 h，炎生素生物并用度（F）为112%，很大胜过硫 18 和 panobinostat 。

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基于硫 11h 优秀的PK政治性，笔记对其同步进行了体内炎AML活性深入工究（ Figure 6 ）。在AML巨噬细胞系 MV4-11 大鼠移植结核病框架中所，当炎生素施打为 4 mg/kg时，硫 11h 只能有效诱导结核病土壤，很大胜过同施打的阳性对照 panobinostat ， 但给解毒施打为 2 mg/kg时，对结核病土壤没有平庸借助于引人注意的不良影响，但施打变化并未先次借助于现毒性。接着，笔记以结核病许多组织的AcHH3 和 AcHH4 为；也同步进行了解毒效学深入工究（ Figure 6 ）。调查结果，给解毒硫 11h 后，随着间隔时间的愈演愈烈变化， AcHH3 和 AcHH4 很大受益， AcHH3 的含有提较低了 951-2090 倍， AcHH4 则提较低了 4.2-8.2 倍，相较较， panobinostat 对 AcHH3 和 AcHH4 的不良影响很大小于硫 11h 。此部份，在给解毒硫 11h 后，血浆和结核病许多组织的pH很大较低于 panobinostat ，但其在肝脏的pH极较低，表明其确实是肝脏代谢辅以，而其在诸多器官除此以部份有分布，说明其可作为潜在解毒品用药多种结核病。

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硫 11h 的合成新线如图所示。首先，丙酮丁烷甲酰肼 1 与丙醛愈演愈烈自由基获取Schiff碱，先经 NaBH3CN 甲醇自由基获取硫 2 ；硫 2 经Boc必要措施氨基获取 3 ；硫 3 在 Pd/C 状况下愈演愈烈乙酰自由基获取最重要自由基 4 （ Scheme 1 ）。接着，4 -( 氨基羧酸 ) 吡啶 5 经三汞丙酮必要措施氨基获取硫 6 ，而硫 6 与自由基 4 在EDCI状况下愈演愈烈缩合自由基获取硫 7 ，先经碱性状况脱除三汞甲烷基获取最重要自由基 8 。先前，最重要自由基 8 与噻唑甲酸经TBTU甲醇的乙酰缩合自由基获取硫 10h ，先经三汞丙酮必要措施和碱性状况脱必要措施获取目标硫 11h 。

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总结：李晓杨深入工究员和James Chou深入工究员共同开发另据了一类基于酰肼骨架的新型HDAC诱导剂，可作为潜在的炎 AML 解毒品，并展现借助于一定的临床潜力，今后或许有望踏入市场竞争，为 AML 获取新的用药策略性。

以下内容：

[1] Döhner, H.; Weisdorf, D. J.; Bloomfield, C. D. Acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 1136-1152.

[2] Siegel, R. L.; Miller, K. D.; Jemal, A. Cancer statistics, 2020. CA- Cancer J. Clin. 2020, 70, 7-30.

[3] Tiong, I. S.; Wei, A. H. New drugs creating new challenges in acute myeloid leukemia. Genes, Chromosomes Cancer 2019, 58, 903-914.

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